История никотина

Никотин – алкалоид, который содержится в растениях семейства пасленовых (Solanaceae). Такие растения, как картофель, томат, баклажан и, в значительно большей степени, табак синтезируют никотин для защиты от насекомых. Никотин ядовит, поскольку способен блокировать синаптическую передачу, воздействуя на nAChR, что вызывает паралич и гибель насекомого.. По этой причине на основе никотина создаются инсектициды. К сожалению, схожим образом никотин действует и на рецепторы nAChR человека, вызывая зависимость.

Табак известен человечеству очень давно. Правда, цивилизацию, ставшую в итоге глобальной, это растение обходило до поры до времени стороной, так же как и привычные всем подсолнечник, картофель или томат. А всё потому, что изначально все эти растения – эндемики американского континента, и первыми с курением табака и приёмом никотина внутрь познакомились многочисленные цивилизации индейцев. По крайней мере, первым изображениям курящих индейцев майя уже более двух с половиной тысяч лет. Говорят, что сам Колумб связку подаренных ему табачных листьев выбросил за борт, не разобравшись в этом растении. Зато Христофор Колумб стал автором первого «табачного» названия на карте мира – остров Тобаго, ныне – часть страны Тринидад и Тобаго получил название в честь названия растения на одном из аравакских языков. Майясское же слово сик-ар, обозначающее процесс курения, гораздо позже вошло во многие языки мира в слова «сигара, сигарета, сигарилла».

Нельзя сказать, что табак был сразу же воспринят в Европе «на ура». Член экипажа «Санта-Марии», одного из трёх кораблей Колумба, Родриго де Херес, в 1501 году получил от инквизиции тюремный срок за то, что им якобы овладел дьявол, что выразилось в испускании моряком дыма изо рта. Как вы понимаете, де Херес просто оказался одним из первых в Европе курильщиков.

Первым активным пропагандистом табака (правда, не курения, а нюхания его) стал французский учёный и дипломат Жан Нико, который был послом в Португалии в 1559-1560-х годах. Именно он ввёл обычай нюхать табак при дворе Екатерины Медичи, убеждая всех, что нюхание табака помогает при головной и зубной боли. И именно его фамилия дала нашему герою.

Примерно одновременно с Нико, в 1572 году, ученик Парацельса, французский алхимик Жак Гоори издал книгу Instruction sur l’herbe petum, в которой впервые упоминается перегонка листьев табака и «табачное масло». Веком позже, в 1660 году, другой француз, Николя Лефевр, в деталях рассказал, как получить никотин (тоже не очень чистый) в книге Traité de la chymie.

Тем не менее, впервые выделить чистый никотин и показать, что именно с ним связано действие табака смогли только в 1828 году германские химики Кристиан Вильгельм Посселт и Карл Людвиг Райманн. За это они даже получили ежегодный приз Гейдельбергского университета за лучшую работу. Кстати, именно тогда стало понятно, что никотин – жидкость (ну мы помним же про каплю никотина). Посселту и Райманну долго отказывались верить, потому что все известные химикам алкалоиды были кристаллическими. Перепроверяли долго, но результат оказался прежним – никотин в каплях, а не в кристаллах.

Структуру никотина устанавливали тоже долго. «Брутто-формулу» (С10Н14N2) вычислили в 1843 году, а до структуры дошли только полвека спустя.

Все хорошо знают, что капля никотина убивает лошадь. Сложно сказать, так ли это: ЛД50 (доза, при которой погибает половина контрольных животных) никотина для мышей равна 0,3 миллиграмма на килограмм веса, а для крыс – «целых» 50 милиграммов на тот же килограмм. То есть, токсичность его даже на близких видах различается в сотню раз. Считается, что для человека эта доза равна миллиграмму на килограмм живого веса. Если признать, что для лошадей токсичность никотина равна токсичности для человека, то на то, чтобы убить лошадь потребуется полграмма алкалоида. Это должна быть очень крупная капля.

Однако человек использует никотин для убийства уже более полутора веков. В 1850 году граф Ипполит Бокарме был обвинён в убийстве брата жены. Бельгийский химик Жан Жерве Стас не только сумел доказать, что граф отравил шурина, но и разработал метод анализа никотина, которым пользуются до сих пор. Но вернёмся к зависимости.

Рецепторы nAChR — это белки, очень сложно устроенные. Они располагаются в мембране клеток. Функция этих рецепторов заключается в проведении положительно заряженных ионов с наружи клетки внутрь, в ответ на присоединение к рецептору молекулы ацетилхолина. Поэтому рецепторы nAChR относятся к классу так называемых лиганд-зависимых ионных каналов. Рецепторы nAChR широко распространены в нервной системе, где они участвуют в передачи сигналов между нейронами и между нейроном и мышечным волокном во время мышечного сокращении. Молекулы никотина и ацетилхолина имеют общие черты, поэтому никотин «прикидывается» ацетилхолином и связывается с рецептором nAChR. Постоянное присутствие в организме никотина имеет несколько неприятных следствий. С одной стороны, снижается чувствительность рецепторов к никотину и ацетилхолину, с другой стороны, число рецепторов в клетках увеличивается. По всей видимости, никотин играет определенную роль в системе вознаграждения, контролируемой нейромедиатором дофамином. Совокупность всех этих процессов приводит к тому, что резкий отказ от приема новых доз никотина вызывает дискомфорт и служит мотивом для развития привычки.

Долгое время nAChR находили только в нейронах, и считалось, что никотин влияет исключительно на нервную систему. Но со временем повышенный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и рака легких у курильщиков стал очевиден. Ответственность возложили не столько на никотин, сколько на тысячи веществ, содержащихся в табачном дыме. Особую известность получили табак-специфичные канцерогенные нитрозамины NNN и NNK. Однако сейчас известно, что nAChR есть практически в любых клетках организма, в том числе и в клетках раковых опухолей. Кроме того, насчитывается 12 типов рецепторов nAChR. Активация рецепторов разных типов вызывает различные, иногда противоположные эффекты. Например, nAChR α7-типа стимулирует рост раковых опухолей, а nAChR α4β2 типа, напротив, замедляет рост клеток опухоли. К несчастью, хроническое воздействие никотина приводит как раз к инактивации nAChR α4β2-типа. Молекулярные причины этого лежат, вероятно, в более сильном сродстве к рецептору никотина по сравнению с ацетилхолином. Таким образом, развитие онкологических заболеваний может спровоцировать нарушение естественного баланса межклеточной коммуникации, в которой участвуют наши рецепторы. Что же касается канцерогенных нитрозаминов NNN и NNK, то они способны вызвать еще больший дисбаланс поскольку проявляют в сотни и в тысячи раз боле сильное сродство к рецептору, чем ацетилхолин. [1]

Несколько лет назад на табачном рынке появился новый продукт – электронные сигареты. Вначале они позиционировались как способ избавления от никотиновой зависимости, но в результате стали лишь новым популярным способом доставки никотина в организм, породив субкультуру вейперов. Часто можно встретить утверждения о полной, 100% безвредности «парения» и никотина. На самом деле это не верно. Исследования установили, что, хотя электронные сигареты гораздо менее вредны, чем табак, говорить о полной безопасности для здоровья не приходится. Во-первых, сам никотин, как сказано выше, может приводить к развитию раковых заболеваний. Во-вторых, полипропиленгликоль, содержащийся в e-жидкости, при нагревании образует канцерогенный пропиленоксид, который, кстати, используется при производстве пластмассы, растворителей и моющих средств. В-третьих, в электронных сигаретах также обнаруживаются табак-специфичные нитрозамины NNK и NNN, хотя и в значительно меньшем количестве, чем в обычных сигаретах. Опасность вызывает и то, что рынок электронных сигарет и сопутствующих веществ особо не регулируется [2].

Литература:
1.Schuller HM. Is cancer triggered by altered signalling of nicotinic acetylcholine receptors? Nat Rev Cancer. 2009 Mar;9(3):195-205.
2. Grana R, Benowitz N, Glantz SA. E-cigarettes: a scientific review. Circulation. 2014 May 13;129(19):1972-86.
Текст:
Алексей Паевский, главный редактор портала «Нейроновости»,
Михаил Шулепко, научный сотрудник Института биоорганической химии РАН